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        【專家解讀】中歐美農藥登記產品化學試驗要求對比及重難點分析

        產品化學資料是農藥產品登記資料中最基礎的部分,除身份識別信息外,還包括一般需要開展測試的原藥全組分分析(即5批次分析)、原藥和制劑的理化特性和理化危害測試、單獨針對制劑的技術指標測試等四部分內容。

        從中國農藥登記按新規要求評審以來,較大一部分產品因為產品化學資料質量良莠不齊而導致登記否。另外,這幾年隨著國內農藥企業綜合能力的提升,歐美農藥登記的需求也逐漸顯現。本文將對中歐美農藥登記產品化學試驗要求進行對比,希望對企業在各國的農藥登記有所幫助。

        一、原藥全組分分析

        原藥全組分包括定性分析和定量分析,以此可以確定原藥規格,判斷原藥中是否含有對人類健康或環境有害的相關雜質,或用來評估新原藥來源與已登記原藥來源是否等同(即原藥等同性評估)。中歐美原藥全組分分析的要求基本相似但也略有差異,具體見表1。

        表1 中歐美原藥全組分分析要求對比

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        節點名稱

        全組分分析

        Analytical profile of batches

        Preliminary analysis

        導則

        NY/T 2886-2016

        農藥登記原藥全組分分析試驗指南

        SANCO/3030/99

        OPPTS 830.1700

        樣品要求

        成熟定型

        有代表性

        5年內生產,有代表性(非連續),大貨生產

        有代表性

        定量分析

        活性成分含量、相關雜質含量、含量大于0.1%顯著雜質含量

        物料平衡98-102%

        定性分析

        活性成分四大譜(UV/IR/NMR/MS)

        雜質一種譜圖定性

        根據分析方法的特異性而定

        可參考歐盟

        其他要求

        相關雜質

        不溶物檢測

        相關雜質

        溶劑/原材料檢測

        對測試樣品,各國都對其代表性有要求,其中歐盟的規定最具體,一般要求樣品為5年內生產的非連續批次,且最好跨越不同的季節,充分反應外界環境和原材料變化對生產的影響。早些年有些企業挑選雜質含量低、有效成分含量高的樣品開展5批次分析,這最終將導致產品規格過高,實際生產難以達到,需要重做報告的結局。? ? ??

        對定性分析,中國要求活性成分提供四大譜分析,雜質選擇四大譜中至少一種進行分析;歐盟則根據分析方法的特異性而定,如果分析方法不是高特異性方法,一般要求再使用高特異性方法對活性成分和雜質進行身份鑒定。

        除此之外,中歐都要求企業根據生產工藝,對可能出現的一些高毒物質進行檢測。中國的5批次報告一般還會含有不溶物的檢測,而歐盟則格外關注高毒溶劑和原材料的殘留情況。

        二、理化特性

        理化特性數據可以作為物質鑒定的依據,如外觀、熔沸點、蒸汽壓等。在發生事故或泄露時,有關部門可通過這些數據對物質做身份鑒定。另外,這些數據也可用于生產工藝的監控,觀察生產和配方過程是否有重大變化。像pH、穩定性等則可用于儲運過程的危害評估。最后,理化特性數據還可協助風險評估,豁免其他登記相關的測試。比如紫外可見光吸收數據可用于推斷物質光解的可能性;辛醇水分配系數可以用來評估物質的生物蓄積性,如果log Kow值很小,可認為該物質的生物蓄積性低,不用開展生物蓄積試驗。中歐美原藥和制劑理化特性節點對比見表2和表3。?

        表2 中歐美原藥理化特性節點對比

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        外觀

        熔沸點

        蒸氣壓

        解離常數

        分配系數

        譜圖

        UV

        UV/IR/NMR/MS

        UV

        溶解度

        水、有機溶劑

        水、有機溶劑

        水解/水中光解

        環境部分

        環境部分

        表面張力

        ?

        ?

        pH

        ?

        密度

        ?

        穩定性

        熱、金屬和金屬離子

        ?

        金屬和金屬離子、高溫穩定性、常溫穩定性

        腐蝕性

        包材

        ?

        包材

        粘度

        ? ?

        ?表3 中歐美制劑理化特性節點對比

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        外觀

        pH及酸堿度

        ?

        pH

        密度

        表面張力

        ?

        ?

        粘度

        混溶性

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        穩定性

        常溫穩定性

        常溫穩定性、高溫穩定性

        常溫穩定性

        以上節點中,要求相差比較大的為穩定性,中歐美要求對比見表4。?

        表4 中歐美常溫穩定性節點要求對比

        常溫穩定性

        ?

        測試導則

        NY/T 1427-2016

        OPPTS 830.6317

        溫度

        推薦使用(30±2)℃

        室溫

        推薦20或25℃

        時間

        2年

        2年

        1年外推或2年

        樣品檢測間隔

        0,3,6,12,24個月

        至少5個時間點

        0,(3,6,12,)24個月

        0,3,6,9,12,(18,24)個月

        檢測項目

        外觀、樣品重量變化、活性成分含量、相關雜質及其他限制性組分含量、制劑的控制項目

        外觀、活性成分含量、相關雜質含量、制劑控制項目

        外觀、活性成分含量、相關雜質含量

        另外,其他一些理化特性節點要求對比見表5。

        表5 中歐美常見理化特性節點要求對比

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        熔沸點

        活性物質純品和原藥都需要檢測

        僅活性物質純品且熔沸點在360℃以下需要檢測,或提供分解或升華的溫度

        室溫下為固體的物質只需要測熔點,室溫下為液體的物質只需要測沸點

        蒸氣壓

        -

        在20或25℃下檢測;

        如果在20℃時蒸氣壓小于10-5Pa,可在更高溫度下檢測再外推得出20或25℃的數據;

        對固體或液體,還需計算亨利常數

        鹽類不需檢測

        解離常數

        -

        20℃下檢測,需給出解離后的物質結構;

        對鹽,需測試活性部分的pKa值

        僅有酸堿基團或醇類基團的物質需要測試

        分配系數

        ?

        在20或25℃下測試,對pKa在2-12之間的物質,需額外檢測pH對分配系數的影響

        僅非極性有機物需要檢測

        溶解度

        有機溶劑:極性、非極性、芳香族

        水:一般在中性條件下測試,如果物質pKa在2-12之間,則酸性(pH 4 to 5)和堿性(pH 9 to 10) 條件下的水溶解度也需要提供

        有機溶劑:15-25℃間溶解度在250g/L以下需要測試,需要測脂肪烴、芳香烴、鹵代烴、醇、酮、酯中的溶解度

        不需要測有機溶劑

        pH及酸堿度

        ?

        液體制劑,直接測直接pH;

        非液體制劑,測1%水溶液的pH;

        若pH大于10或小于4,還需要測酸堿度

        只需測試pH

        粘度

        ?

        兩個切變速度,在20和40℃下分別測量

        ?

        對理化特性來說,除開展測試外,也可以嘗試申請豁免。常見的豁免理由有三條:

        1. 根據物質特性進行豁免,如粘度,僅液體樣品需要開展;
        2. 根據產品劑型、使用方式、儲存條件等進行豁免,如產品在儲存和使用過程中不會接觸金屬和金屬離子,則不需要開展此部分穩定性測試;
        3. 根據測試可行性進行豁免,如熔沸點超過1000℃,沒有檢測方法,可申請豁免測試。

        除此之外,很多理化特性數據還可以通過文獻查詢得到,比如CRC handbook、官方評審報告、Pubchem和ePesticide Manual等數據庫。引用文獻數據時需要注意,一般跟生產無關的或純物質的數據才可以引用,另外歐美還會要求提供原始數據來源并獲得數據授權。

        三、理化危害

        理化危害主要包括氧化性、可燃性、爆炸性等節點,用以預測和預防儲運和使用過程中可能發生的燃燒爆炸等危害。原藥和制劑都需要提供,中歐美要求對比見表6。?

        表6 中歐美理化危害節點要求對比

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        氧化性

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        可按照CLP要求通過結構進行理論推理得出結論

        有氧化或還原性基團存在才需要開展測試

        可燃性

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        有可燃性液體存在才需要測試

        爆炸性

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        有爆炸可能性才需要測試

        根據歐盟CLP法規,物質的爆炸性與分子內某些會起反應使溫度或壓力非常迅速升高的基團有關,一般認為C-C不飽和、C-金屬、N-金屬、相鄰氮原子、相鄰氧原子、N-O、N-鹵原子、O-鹵原子等基團為爆炸性基團,如果分子內不含有這些基團,則會被認為無爆炸潛力,不需要開展測試。另外,有機化合物若不含氧、氟或氯,或含有這些元素但這些元素僅與碳或氫鍵結合在一起,無機化合物不含氧或鹵素原子,會被認為非氧化性物質,也不需要開展測試。?

        四、技術指標

        技術指標一般僅針對制劑,美國無技術指標測試要求,中國、歐盟和FAO要求基本一致。中國農藥下,技術指標跟產品劑型和產品標準互相關聯,制劑按照相應劑型對應的質量規格要求進行測試即可。歐盟沒有特定的產品標準,需根據制劑特性和數據要求開展數據缺口分析,保證有充分的數據證明產品可以安全使用,不過也可參考FAO產品標準。


        參考文獻:

        1. 農業部公告第2569號《農藥登記資料要求》附件1農藥原藥(母藥)登記資料要求釋義與明細表
        2. 農業部公告第2569號《農藥登記資料要求》附件2農藥制劑登記資料要求釋義與明細表
        3. 農業部公告第2569號《農藥登記資料要求》附件13農藥制劑不同劑型產品質量規格及其理化性質項目
        4. NY/T 1427-2016 農藥常溫儲存穩定性試驗通則
        5. NY/T 2886-2016 農藥登記原藥全組分分析試驗指南
        6. REGULATION (EU) No 283/2013
        7. REGULATION (EU) No 284/2013
        8. Recommendations on the Transport of Dangerous Goods
        9. 40 CFR Part 158 Data Requirements for Pesticides
        10. EPA Product Properties Test Guidelines OPPTS 830 系列

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