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        【問答合集】歐盟原藥等同及全球農藥(Q)SAR

        為進一步協助企業了解歐盟農藥登記,順利進入歐盟市場,并解決全球等同性評估中的難點問題,2021年5月20日,瑞歐舉辦了線上講座,圍繞歐盟PPP法規概況,原藥等同性評估(TE評估)合規關鍵點,以及歐盟、巴西、墨西哥等全球農藥原藥等同性評估中(Q)SAR應用與難點進行了全面的解析。

        會議結束后,講師專門整理了在講座中企業們普遍關注的核心問題,以幫助企業進一步深入了解行業技術要求。

        歐盟原藥相同登記FAQ?

        1.?如果活性物質仍在專利保護期內,其他來源的原藥是否可以申請 TE?
        答:可以的。如果一個活性物質專利沒有到期,是可以進行TE評估申請的,但是我們的等同原藥需要在該活該物質專利保護期到期之后,才可以上市售賣。

        2.?同一個來源的原藥可以多次申請 TE嗎?
        答:可以的。我們說的新來源是與歐盟的參考來源相比的,新來源即國內工廠生產的那個原藥來源。如果同一個新來源之前申請過歐盟TE,并且被批準(例如,國內工廠支持他們在歐盟的客戶做的TE登記),那么國內工廠可以自己再單獨去申請TE評估。國內工廠自己去做TE申請,最終的批準信是企業持有,不受歐盟客戶限制,可以自由發展貿易伙伴。

        3.?TE是否有登記證,通過的憑證是什么?
        答:歐盟TE通過之后,沒有登記證,評估國官方會發一封批準信 approval letter。歐盟各成員國之間有一個數據共享的平臺,但是不對外開放,各成員國評估過的物質都會有記錄,成員國官方可以查詢。

        4.?如何判斷五批次報告中要檢測哪些溶劑?
        答:如果某一種溶劑被列為該活性物質的相關雜質,那么該溶劑就要檢測。如果溶劑不是該物質的相關雜質,具體是否需要檢測,需要先判斷該溶劑是否會在原藥中殘留,一般考慮高毒溶劑,有殘留則一般需要在五批次中檢測,但如果五批次中沒有測也不會被一票否決,可以在評審過程中根據官方的評審意見,按要求補充相應數據。

        5.?生產工藝、產品規格、LoA還有QC數據等文件需要按照官方規定的模板制作嗎?
        答:不需要。目前歐盟對這一類文件是沒有具體模板要求的,只要內容上滿足歐盟要求就可以。當然,如果有需要的話,瑞歐可以提供相關文件的模板供企業參考。
        英國TE適合哪些企業申請呢?
        答:首先,如果企業已有產品或者明確意向進入英國市場,那英國TE作為一個快速進入英國市場且門檻相對較低的途徑是非常適合這類企業的。此外,由于目前英國TE的評估指南和歐盟一致,而且接受其他監管機構的評估結果作為支持數據,如果企業之前有做過歐盟TE或者未來有進行歐盟TE申請計劃,也非常適合申請英國TE,可以使用歐盟TE申請或評估后資料的,大大減少了卷宗準備方面的工作量,相應產生的費用也比較低,可以低成本獲得英國市場的準入證,給未來企業產品布局提供多一個市場選項。

        全球農藥(Q)SAR應用FAQ

        1.??(Q)SAR模型預測報告出具單位是否需要相關資質?
        答:基于當前全球農藥法規,并未要求(Q)SAR模型預測報告的出具單位應取得相關資質。對于(Q)SAR預測報告,農藥評審專家關注的重點一直以來都在于審核報告本身是否具有專業性,并充分判斷預測結果的有效性和可靠性。而瑞歐科技在全球農藥(Q)SAR應用領域耕耘多年且經驗豐富,目前瑞歐科技已培養了十幾位認證的中國和歐洲毒理學家(DCST和ERT),深入的與國內外(Q)SAR模型開發者開展廣泛合作,并成功幫助客戶提供了滿足歐盟、巴西、澳大利亞、墨西哥、阿根廷等國家要求的高質量(Q)SAR預測報告。
        瑞歐科技也將在今年秋季繼續舉辦第三屆(Q)SAR培訓會,除了基礎的(Q)SAR原理、建模和軟件介紹等內容之外,本次我們也將會結合瑞歐科技在全球農藥和化學品法規中(Q)SAR應用的豐富的案例,給大家帶來全面而詳細的(Q)SAR系統介紹。

        2.??為什么遺傳毒性是各國農藥原藥等同性評估中關注的重點?
        答:主要原因在于遺傳毒性物質(Genotoxin)在毒理學中通常被認為是無毒性閾值的,即只要存在遺傳毒性物質的暴露,就可能對細胞中的DNA造成損傷,進而大大增加了癌癥誘發概率。因此,當前在多個國家和地區農藥等同性登記中,即使在新來源原藥中雜質的含量極低,除了需要提供相應的毒性試驗資料,也需要對其中的新雜質或超標雜質的遺傳毒性效應進行重點評估。

        3.??規則模型和統計模型相比,哪類模型預測能力更強?
        答:規則模型(rule-based model)和統計模型(statistic-based model)這兩種(Q)SAR模型的類別僅是用以區分不同的(Q)SAR模型構建方法。如在我們之前課程中所述,規則模型是基于專家經驗所制定的各種規則所建立的,常見的模型有OECD (Q)SAR Toolbox,Toxtree和Derek Nexus等;而統計模型則是基于回歸分析、支持向量機、神經網絡等數學模型所建立的,常見的模型有EPI Suite, MultiCASE和Leadscope等。同時,有的(Q)SAR軟件,如VEGA等,其包含的多種模型中既有規則模型也有統計模型。因此,“某類(Q)SAR模型具有更強的預測能力”這一表述并不準確。通常而言,(Q)SAR模型在正式發布前均會對其性能進行充分評估,一些機構如JRC,EFSA,NIH,FDA和EPA等定期也會利用新的數據集對已發布的(Q)SAR模型性能進行外部評估。但用于法規目的的(Q)SAR預測絕不是簡單的模型輸入與輸出,除了需要滿足(Q)SAR預測結果報告的規范化,更需要的是進行系統的專家評估(expert review),如判斷預測化合物是否在模型的應用域中?能否在訓練集中找到預測化合物的類似物?預測化合物是否具有顯著的毒性作用機制?以及基于TTC方法的風險評估等。

        4.?目前進入英國第二階段的TE評估時,對(Q)SAR報告的要求是什么?是否有變化?
        答:目前英國脫歐后對(Q)SAR報告的要求基本與之前歐盟TE評估一致,通常只需要針對雜質,提供包含多個節點的規則模型(Q)SAR預測報告。若初步的規則模型預測結果不明確時,可再使用其他模型進一步預測。除此之外,在(Q)SAR預測評估報告中,也需要從毒理學角度對(Q)SAR預測結果進行解釋與說明,并對雜質預測進行相應的危害分類或風險評估。

        5.?農藥等同性評估中重點關注的節點有哪些?
        答:往往雜質在農藥原藥中含量較低,因此各個國家和地區官方的評審專家普遍會關注雜質在這種低水平濃度下所可能誘發的毒性效應。正如之前所述,原藥等同評審的重中之重即是要判斷新雜質或超標是否具有潛在的遺傳毒性(遺傳毒性物質被認為無毒性閾值)。而在所有相關遺傳毒性節點中,一方面,Ames試驗能較好的表征測試化合物是否為遺傳毒性致癌物(genotoxic carcinogen);另一方面,Ames試驗周期短費用低,且當前已積累大量化合物的試驗數據,所以針對于這一節點,已開發的(Q)SAR模型具有較高的準確度和可靠性,不僅在農藥原藥等同登記中重點關注,也應用于醫藥等同登記中(如ICH M7指導原則)。
        不同于醫藥鄰域,為了規避雜質可能造成的三致效應致畸、致癌致突變),在農藥原藥等同性評估中,除了遺傳毒性(致突變)外,生殖發育毒性(致畸)和致癌性也是雜質較為常見被要求進行(Q)SAR預測的節點。

        由于內分泌干擾物具有低劑量效應,隨著歐盟內分泌干擾物識別法規的正式實施,雜質的內分泌干擾效應這一節點也是當前歐盟與巴西所重點關注的。

        除此之外,依據(Q)SAR模型的預測能力、不同國家和地區農藥法規要求,其他重點關注的節點還包括哺乳動物急性經口毒性、皮膚致敏性、皮膚刺激/腐蝕性,眼睛刺激性、生態毒性(魚、溞、藻、蜜蜂和微生物)、環境歸趨(BCF、生物降解和環境降解)和理化指標(log Kow,pKa和水溶解度)等。


        如有關于歐盟原藥等同及全球農藥(Q)SAR相關咨詢,歡迎聯系我們:

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