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        QSAR研討會精選問題解答

        等同性認定是農藥原藥進入全球農藥市場的一種快捷通道,目前很多國家和地區已經在原藥等同性評估中采用QSAR預測與毒理學試驗相結合的評判方法,來充分評估新來源和(新)雜質的毒性效應。而對毒性、QSAR模型及預測結果的評價一直以來都是全球農藥等同性評估中的重點和難點,瑞歐科技擁有豐富的QSAR應用和毒理學評估經驗,目前已成功為國內眾多企業提供了高質量的QSAR報告,來助力中國農藥企業打開國際市場。

        昨天由我們瑞歐科技舉辦的QSAR網絡研討會得到了大家的大力支持,會后反響強烈,我們收集到了大家的眾多提問,這些問題既有探討遺傳毒性作用機制的,也有QSAR應用過程中實際的使用問題,甚至還關注到了數據許可及版權問題。由于直播課程時間有限,不能一一詳盡回復,為此我們精選了10個大家普遍關注的問題,希望能進一步幫助大家了解QSAR原理與方法,助力全球農藥登記。

        1. 致突變性(mutagenicity)和遺傳毒性(genotoxicity)有什么區別?

        遺傳毒劑或翻譯為基因毒劑(genotoxin)對DNA的破壞會激活DNA損傷相應(DNA damage response)機制,該機制決定著細胞命運,它既能促使DNA修復(DNA repair)讓細胞存活,也可能導致細胞死亡(如凋亡、壞死等)。當然細胞中的DNA損傷也可能存在既沒有修復成功,也沒有造成細胞死亡的情況,這種情況便有可能形成突變(mutation),突變可以發生在體細胞中影響細胞分裂或通過生殖細胞傳給子代,而有害的突變則會誘發癌癥和遺傳性疾病,因此這種類型的DNA損傷被特別關注,并以致突變性(mutagenicity)來描述。而遺傳毒性(genotoxicity)的概念則更為寬泛,它既涵蓋致突變性也表征由DNA損傷誘導的細胞死亡。所以在毒理學中歸納為致突變劑都是遺傳毒劑,但不是所有的遺傳毒劑都是致突變劑。

        2. QMRF或QPRF和rule-based或statistic-based模型的關系是怎樣的?

        QMRF/QPRF和rule-based/statistic-based模型沒有必然的聯系,QMRF是對QSAR模型進行規范化描述,目的是判斷模型本身是否是有效可靠的;QPRF是對QSAR模型預測結果進行規范化描述,目的是判斷模型預測結果是否是有效可靠的。Rule-based/Statistic-based強調的是模型構建方法,rule-based模型是基于規則模型構建的,而statistic-based模型則是基于統計模型構建。即可以用QMRF評估rule-based或statistic-based模型本身的有效性和可靠性,也可以用QPRF評估基于rule-based或statistic-based模型預測結果的有效性和可靠性。因此,就這個問題而言,兩者并沒有必然的聯系。

        3. 巴西要求三個模型,可以只選用rule-based或statistic-based模型或只選用一個軟件進行預測嗎?

        巴西官方的要求強調的是至少選擇三個不同來源的QSAR模型軟件(Three expert systems)來進行預測,但并沒有區分QSAR模型本身是rule-based的還是statistic-based。官方完整的建議是如果可能的話,這三個QSAR模型中所有的節點都最好能預測一下,但在實際過程中,為了減少費用,我們也建議企業可以按最低要求來提交,即只預測生殖/發育毒性、致癌性和致突變性這三個節點。

        4. 為什么要注意免費軟件的版權問題?

        數據保護和版權的相關問題在農藥登記中應得到重點關注。就QSAR應用而言,主要有兩個關注點,一是QSAR軟件中數據的使用權,二是QSAR軟件本身的版權。對于第一個問題,在歐盟化學品或農藥法規下進行相關項目登記時經常會遇到。例如,如果找到了可用于read-across中類似物的數據,則可能會被要求跟數據持有人確認,以獲取該數據的引用權。一些商業QSAR軟件的數據集中也會含有私有數據,當把預測結果用于商業用途時,需要支付相應的數據使用費。而對于免費QSAR軟件來說,版權問題則復雜的多。就開源軟件而言(下圖),相關許可證的類型就相當復雜了。一些免費QSAR軟件在版權申明中同時還會明確免費使用的情況僅適用于學術用途,而非商業目的。因此,把這些軟件預測的結果用于原藥等同性登記時,必須注意他們的版權申明,避免不必要的麻煩。

        5. 如果雜質QSAR預測結果不理想,是否會導致等同性登記的一票否決?

        一票否決的情況確實對某些類型的雜質是存在的,如亞硝胺、偶氮、二噁英類雜質等,一旦超過限量要求,是比較難通過原藥等同性評估的。然而多數情況下,原藥等同性登記第二階段的毒理學評估中,判斷的依據還是以衡量是否毒性等同為準。QSAR預測和Ames或急性毒理學試驗結果都是重要的評判參數,但毒性等同判定結論的得出必須結合毒理學經驗、危害分類和風險評估方法綜合判斷。如一種情況是活性物質無相關毒性效應,但活性物質和雜質同時被預測出有相同的結構警報,且位于分子中相似的位置,那么這種情況下,活性物質和雜質的毒性可以被認為是等同的。即使這些方法都不奏效,也可以補充實驗數據來說明。雖然這種情況會導致等同性登記的費用的增加,但整體來看,雜質QSAR預測結果不理想,并不會導致等同性登記的一票否決。

        6. 農藥水生生物毒性常用哪些QSAR軟件預測結果較為準確?用商業軟件是否更可靠?

        并不能說某個QSAR軟件比其他軟件預測結果更準確,也不能說商業軟件一定比免費軟件更可靠。就拿模型選擇來說,線性回歸適合簡單的線性分析,支持向量機適合小樣本多維數據,基于大量計算的神經網絡適合開發用于建立復雜模式和預測問題的算法,因此每個模型都是有優勢的也是有局限性的。這幾年JRC進行了不同QSAR軟件的評測,報告也顯示并不是商業QSAR軟件一定就比免費QSAR軟件好。更為準確的做法是對QSAR模型本身和預測結果進行充分的評估和判斷,這也是我們推薦在原藥等同性登記中采用QMRF和QPRF的原因。但商業軟件的好處在于擁有較大的訓練集和更精細的預測結果,因此我們可以有更充分的依據來得出預測結果是否有效可靠。

        7. 中國農藥登記中可以使用QSAR預測嗎?

        根據目前中國農藥登記的相關法規,是不允許使用QSAR預測結果來代替相關實驗資料的。在原藥等同性評估中,中國遵循FAO規格指南中規定的評審要求,在毒理學評估中,主要依賴的仍然是Ames試驗和急性毒性實驗,當這些實驗結果不能被認定為等同時,會補充要求提供其他亞急性、亞慢性、生殖發育等,但并不能以對雜質的QSAR預測結果作為替代。在新農藥登記評估中,也并沒有指南文件認可對農藥的雜質、主要代謝物等使用QSAR預測的結果。然而,對企業來說,在正式開始試驗開展之前,完全可以對可疑的雜質進行充分的QSAR預測,并以該預測結果指導正式的試驗進行。

        8. 大部分的QSAR軟件都能區分手性化合物嗎?

        農藥的手性問題會嚴重影響農藥的藥效和毒性,在這方面,浙大劉維屏教授的科研團隊已做了相當多的研究工作。但目前,絕大多數的免費和商業QSAR軟件都是基于二維分子描述符進行構建的,所以并不能很好的區分手性化合物的毒性差異。為了一定程度上彌補這方面的問題,一些商業QSAR軟件的數據庫中會涵蓋部分高危害性的手性結構,并在輸出的預測報告中給出提示供我們判斷。更多情況下,一些立體異構,如手性或順反等,則需要結合活性物質在這方面的毒理學信息來綜合判斷。

        9. 歐盟代謝物E-fate模型預測瑞歐科技可以做嗎?

        完全沒有問題,E-fate評估的是農藥在環境中和體內降解或代謝的途徑是怎樣的,目前很多QSAR軟件都能支持該方面的計算,采用的比較的多方法還是基于專家經驗的數據庫系統來進行判斷。在農藥的環境中降解途徑方面,會強調暴露的環境條件是怎樣的,比如pH值大小,有無光照等;在農藥的體內代謝途徑方面,會強調使用的代謝系統,如是否考慮P450酶的活化。一般來說,結合一定的化學知識,目前對一級代謝物的判斷確實可以依賴于這些QSAR軟件預測的結果,但更次級的代謝物可信度還是比較差的。之前,我們也采用這種QSAR分析方法解決了項目中相關問題。得益于目前計算機性能的強大,也可以采用計算化學的方法計算反應活性位點,在這方面我們也有一定的科研經驗。

        10. 今年還有線下QSAR培訓嗎?

        由于受疫情影響,這應該是大家最關心的問題。我們QSAR培訓今年仍會如期舉行,暫定為今年的8月或9月,但具體時間將根據實際情況進行調整,請務必持續關注我們瑞歐科技的官方動態。萬物復蘇必有時,疫去安來春可期,我們期待與您再相聚。

        瑞歐科技提供專業的農藥、消毒劑、肥料、風險評估合規服務,為避免出口貿易受到影響,更多資訊歡迎前來咨詢!

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