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        全球農藥原藥等同性評估中 (Q)SAR預測報告要求及難點解析

        在現今全球普遍采用的兩階段農藥原藥等同性評估中,當第一階段化學評估不能通過時,即與參考來源相比,新來源原藥中出現了新雜質或現有雜質含量增加,則需要進入第二階段的毒理學評估,以確保新來源與參考來源原藥具有等同的毒性。

        ?包括中國在內的部分國家,第二階段毒理學評估僅采用的是毒性試驗。但由于主要依賴于Ames試驗和急性毒性試驗,對于低含量的雜質,該評估方法并不能全面有效評估新來源中雜質的毒性效應,特別是無毒性閾值的遺傳毒性,以及存在低劑量效應的內分泌干擾作用。

        因此,包括歐盟、澳大利亞、巴西等國家和地區,在第二階段毒理學評估中引入(Q)SAR預測,首要目的是確定新來源雜質是否具有各種或關鍵類型的健康或生態毒性。如果所有雜質(Q)SAR預測結果都理想,結合必要的毒理學試驗(如體外遺傳毒性實驗和急性毒性實驗等),或者采用危害分類和風險評估方法,即能夠較為充分證明新來源與參考來源原藥毒性等同,則不需要再要求提供其他毒理學實驗資料。

        在等同性評估中引入(Q)SAR預測,既能較為充分地確保毒理學評估的全面性,也能避免高昂的毒理學實驗并縮短登記周期。然而目前各國對(Q)SAR預測報告的要求并不完全相同,且對(Q)SAR預測結果的評估和使用過程中存在不少難點與注意事項,本文將結合我們在全球范圍內(Q)SAR應用中所積累的豐富經驗,為大家答疑解惑。

        各國要求

        歐盟

        歐盟不同成員國(Q)SAR報告的要求是不同的,但具體(Q)SAR模型的要求可以劃分為Rule-based模型和Statistic-based模型兩類,在評估報告中需要從毒理學角度對(Q)SAR預測結果進行解釋與說明,并對雜質進行相應的危害分類或風險評估。也可以參考部分的原藥試驗數據(如急性五項,Ames試驗等)來補充說明,以判斷雜質是否為相關雜質。同時應特別關注遺傳毒性、內分泌干擾效應等。

        其中:

        荷蘭等國一般只需要提供針對所有健康和生態毒性節點的Rule-based模型的結構警報分析,若結果不明確,才需要提供基于Statistic-based模型的預測結果。

        比利時等國需要同時提供Rule-based模型和Statistic-based模型的(Q)SAR預測報告,關鍵的Statistic-based模型預測節點為致畸、致癌和致突變效應。

        巴西

        一般至少需要使用三個不同的QSAR軟件(Three expert systems),(Q)SAR軟件的預測必須涵蓋必要的模型節點,如致畸、致癌和致突變效應等,必要時也需要增加其他節點,如內分泌干擾效應等,如果可能的話最好能將(Q)SAR軟件中所有的節點都進行預測。此外,也需要從毒理學角度對(Q)SAR預測結果進行解釋與說明。

        澳大利亞

        澳大利亞要求同時提供Rule-based模型和Statistic-based模型這兩類的預測結果,但與歐盟不同的,重點會關注遺傳毒性與致癌性的評估,也需要從毒理學角度對(Q)SAR預測結果進行解釋與說明。當兩類預測結果都理想的情況下就可以豁免能表征雜質毒性的Ames試驗等毒理學實驗資料。

        俄羅斯

        需要采用(Q)SAR模型對必要的毒理節點進行預測,重點關注遺傳毒性,特別是能反映致突變性的相關數據節點,但未具體要求(Q)SAR模型的類型。若(Q)SAR預測結果不理想,官方可能會要求直接針對雜質開展相應的Ames試驗。

        墨西哥

        (Q)SAR預測節點只要求提供對經口急性毒性(LD50)的預測,其他的節點如致畸、致癌、致突變等是墨西哥官方所不要求或適當條件下被認為是不必要的,但不排除需要提供的可能性。

        采用的預測模型的數量應根據結果來確定,比如在一個模型中預測結果不理想,則應再提供一個或多個模型進行表征,直到能有充分的(Q)SAR證據說明問題。建議企業至少提供2個模型的預測結果,但具體是否達到要求還需要根據毒理學原理來綜合評估。最后得到的LD50的預測結果,還需要依據FAO的方法進行計算,來判斷同參考來源相比毒性是否是等同的。

        (Q)SAR模型報告預測報告建議以QPRF的形式給出,并在報告中對預測結果進行充分解讀。墨西哥官方當前并未嚴格要求(Q)SAR預測報告出具單位應有相關資質,重點在于審核報告本身是否具有專業性,否則則會被視為無效報告。

        難點解析

        Rule-based模型與Statistic-based模型的差異

        規則模型(Rule-based models)是基于專家經驗建立結構與效應之間的關系,主要表現為對結構警報(structural alert)的識別;

        統計模型(statistic-based models)是基于統計模型建立結構與效應之間的關系,常見的統計模型有線性、KNN、隨機森林、支持向量機(SVM)、神經網絡模型等。

        定性模型與定量模型的差異

        定性模型描述分子結構和效應之間的定性關系,如當描述致突變性時,結果描述為陰性或陽性;

        定量模型描述分子結構和效應之間的定量關系,可以預測出具體的毒性大小,如對魚的急性毒性LC50為1mg/L。

        (Q)SAR預測報告的格式要求

        在當前全球農藥原藥等同性評估中,對(Q)SAR模型報告并沒有像REACH法規那樣,強制要求對(Q)SAR預測提交QMRF和QPRF形式的報告,但該形式的(Q)SAR預測報告由于是依據OECD (Q)SAR的“五準則”要求制作的,所以適用性強,能滿足幾乎全部國家和地區(Q)SAR報告的要求。

        對于基于結構警報的規則模型預測結果,也可以采用其他形式的報告格式,但必須充分驗證模型結果,并給出具體的毒理學評估依據。

        注:

        QMRF:(Q)SARModel Reporting Format

        QPRF:(Q)SAR Prediction Reporting Format

        商業(Q)SAR軟件與免費(Q)SAR軟件的區別

        兩者模型本身的差異主要體現在模型算法的差異與模型訓練集的差異,商業(Q)SAR軟件與免費(Q)SAR軟件在模型算法上的差異相對較少,目前普遍的模型構建方法是優化或改進傳統的統計模型算法,并引入不同的結果判定策略,以提高模型的預測能力。

        兩者最大的差異在于模型訓練集的數量大小,由于數據來源版權問題,如對Ames實驗結果的預測,免費(Q)SAR軟件數據集規模大多在數千條左右,而絕大多數商業(Q)SAR軟件由于數據來源多樣,規模遠大于免費(Q)SAR軟件,因此不僅能夠提高模型的預測能力,而且因為有更大的概率在訓練集中找到相似結構的化合物,商業軟件對預測結果的解釋能力也更強。

        但在兩者的使用過程中,商業軟件需要額外支付模型的使用費與數據的版權費。

        在農藥原藥等同性評估中各國評審機構為何重點關注遺傳毒性

        如果仔細分析不同國家在農藥原藥等同性評估中要求的差異,就會發現雜質的遺傳毒性幾乎都是各國評估的重點,主要原因在于遺傳毒性(Genotoxic)物質被認為是無毒性閾值的,不嚴格地講可以認為只要存在遺傳毒性化合物的暴露,對人體就有可能引起直接的DNA損傷,進而大大增加了癌癥誘發概率。正應如此,即使不同來源原藥中雜質的含量極低,對其遺傳毒性效應也應充分評估。

        除此之外,巴西還要求對雜質的內分泌干擾效應進行有效評估,因為內分泌干擾物普遍能夠在極低濃度下造成有害損傷,目前伴隨著2018年歐盟內分泌干擾評估指南正式發布與實施,未來各國針對雜質的內分泌干擾效應評估要求也存在進一步加強的可能。

        如何應用(Q)SAR預測結果來確定新來源與參考來源原藥毒性的等同

        首先必須保證對(Q)SAR預測結果的有效性和可靠性的準確評估,這可以參考“OECD (Q)SAR五準則”來進行判定。如果確定預測結果有效可靠,可以參考不同國家的評估指南,結合毒理學原理,采用類似GHS的危害分類方法,或者采用基于毒理學關注閾值(TTC)等的風險評估方法,來最終去評價新來源與參考來源原藥是否具有等同的毒性。如果基于這類方法仍不能判定等同,官方則會進一步要求開展相應的試驗,需要注意的是由于毒理學試驗也存在檢測限問題,為保證對原藥中低含量雜質進行有效的毒理學評估,一般會要求提高檢測過程中雜質的含量或直接對雜質展開相應的檢測。

        瑞歐科技在QSAR報告服務上經驗豐富,擁有多位相關領域專家,并已成功完成多個國家和地區的QSAR報告項目,可以為企業提供成體系的QSAR解決方案,滿足全球農藥登記。如有相關問題,請隨時聯系我們!

        電話:0571-87006630

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